Dorzagliatin (HMS5552)

糖尿病全球在研首创新药葡萄糖激酶激活剂 (GKA)

Dorzagliatin( HMS5552 )(中文通用名:多格列艾汀)是我们正在研发的一款糖尿病创新口服药物 --- 全新作用机制的葡萄糖激酶激活剂(GKA, Glucokinase Activator),旨在通过对 2 型糖尿病患者血糖传感器葡萄糖激酶(GK)的功能修复,重塑人体血糖稳态,达到治疗 2 型糖尿病的目的。英语老师白兔又大又软视频拥有该产品全球市场开发权,目前该产品已获得中国国家药品监督管理局(NMPA)的上市批准。Dorzagliatin 多格列艾汀的临床前到已完成的 III 期临床研究证表明:中国首发在研的GKA Dorzagliatin (多格列艾汀),II期和III期研究中降糖效果明确,几无低血糖,显著改善β细胞功能,具有改善T2DM损伤的GK功能和改善血糖稳态的潜力。最新研究表明,dorzagliatin 可以显著提高胰岛 alpha 细胞 GLP-1 的表达,从另一个角度起到保护胰岛 beta 细胞的作用。

在 dorzagliatin( 多格列艾汀 )的研发过程中,我们始终关注在有效的 GKA浓度内,提高 GK 效率(Vmax)的同时,并保护 GK 的传感功能(nHill),以避免 GK 的葡萄糖依赖性遭到破坏,从而达到对 2 型糖尿病患者血糖稳态的修复。同时,英语老师白兔又大又软视频通过优异的化学制剂技术支持了 GKA 在肝脏、胰腺、小肠等关键器官的作用。

Dorzagliatin 有望成为全新机制治疗 2 型糖尿病的新一代药物,既可以作为单药使用治疗初发和早期 2 型糖尿病患者,也可以采用糖尿病个性化治疗的方案,与当前临床使用的抗糖尿病药物联合使用。

血糖稳态失衡引发 2 型糖尿病

人体血糖稳态是同水、电解质、氧气、体温等稳态体系同等重要的生理状态,是维持人类神经、免疫等系统正常运行的重要能量供给体系。正常的血糖在4-6.5mM范围内波动,稳态失衡血糖长期偏离此区间将会诱发微血管病变、眼病、糖尿病足等微血管病变,并加剧心脑血管等大血管并发症。

2型糖尿病是一种进行性疾病,2型糖尿病患者对葡萄糖敏感性丧失,是β细胞功能损伤的诱因。胰岛功能受损引起血糖波动,导致血糖稳态失控,病情加剧、并发症频发。糖尿病患者葡萄糖激酶表达和功能受损造成高血糖,是2型糖尿病的病因,也是目前糖尿病药品,包括胰岛素,无法控制2型糖尿病病情持续发展、胰岛功能不断衰退的主要原因。

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葡萄糖浓度设定内分泌细胞控糖激素分泌和肝糖摄取的阈值

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血糖浓度与激素分泌曲线

葡萄糖激酶是葡萄糖代谢的第一个关键酶,在人体血糖稳态调控中发挥核心作用

与房间温度传感器一样,葡萄糖激酶(GK)感应人体血糖变化,自动开启升糖和降糖机制以维持人体血糖正常生理稳态范围(4-6.5 mM),是人体血糖稳态的传感器,通过调节控糖激素的释放和糖原合成来维持血糖稳态。

葡萄糖激酶(GK)作为葡萄糖传感器,当血糖过高时,胰岛β细胞中葡萄糖激酶(GK)活性增加,促进胰岛素分泌;肝细胞中葡萄糖激酶(GK)活性增加,促进肝糖原合成;同时α细胞中葡萄糖激酶(GK)活性增强,抑制胰高糖素释放,从而达到降低血糖的目的。反过来,血糖过低时,葡萄糖激酶(GK)表达与活性下降,使血糖上升至生理目标范围。就是这样,葡萄糖激酶(GK)作为葡萄糖传感器,维持了人体的血糖稳态,将血糖水平控制在目标区间内。

不仅如此,维持血糖稳态这一工作需要分布在多个器官中的葡萄糖激酶(GK)联手参与,发挥葡萄糖激酶(GK)作为葡萄糖传感器的核心作用。

研究发现,T2DM患者普遍存在葡萄糖激酶(GK)表达或活性下降。 “传感器”无法正常的感受和传递葡萄糖水平,机体也无法正确分泌控糖激素,血糖稳态无法维持,糖代谢紊乱,因此恢复葡萄糖激酶(GK)的功能及其活性的糖尿病治疗的新策略,这就是葡萄糖激酶激活剂(GKA)。

葡萄糖激酶激活剂(GKA)药物的研发 20 年

自从 2001 年公开葡萄糖激酶激活剂(GKA)的药理学基础,有关 GKA 的研究蓬勃发展,迄今为止已经公布了100 多项 GKA 专利,20 多种 GKA 药物已经进入临床研究阶段,其中进展最快的是英语老师白兔又大又软视频的dorzagliatin,已获批上市。

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